E cadherin là gì? Các bài báo nghiên cứu khoa học liên quan

Định nghĩa và cấu trúc phân tử

E-cadherin (epithelial cadherin) là một glycoprotein xuyên màng thuộc họ cadherin, có vai trò chính trong liên kết tế bào biểu mô. Mỗi phân tử E-cadherin dài khoảng 720 amino acid, bao gồm năm miền ngoại bào lặp lại (EC1–EC5) chịu trách nhiệm tham gia liên kết đồng nhất (homophilic binding), một vùng xuyên màng và một đuôi nội bào liên kết với phức hợp catenin.

Cấu trúc ngoại bào EC1 chứa vị trí gắn ion Ca²⁺, cung cấp tính ổn định cho chiều dài phân tử và độ cứng của dải liên kết. Lượng Ca²⁺ liên kết có thể mô tả theo phản ứng:

$E\text{-}Cad + 5Ca^{2+} \rightleftharpoons (E\text{-}Cad\cdot Ca^{2+})_5$

Vùng đuôi nội bào của E-cadherin gắn kết trực tiếp với β-catenin và p120-catenin, từ đó liên kết gián tiếp với α-catenin và mạng lưới actin. Phức hợp này không chỉ giữ vai trò cơ học mà còn truyền tín hiệu điều hòa quá trình phân chia, di cư và biệt hóa tế bào.

Gen CDH1 và điều hòa phiên mã

Gen CDH1 mã hóa E-cadherin nằm trên nhiễm sắc thể 16q22.1, bao gồm 16 exon trải dài khoảng 100 kb. Quá trình phiên mã CDH1 chịu sự điều khiển của nhiều yếu tố phiên mã và cơ chế điều hòa biểu hiện phức tạp.

Các yếu tố ức chế như Snail, Slug (SNAI1, SNAI2), ZEB1 và Twist bám vào promoter CDH1, kìm hãm phiên mã và khởi động quá trình chuyển dạng biểu mô–trung mô (EMT). Thêm vào đó, methyl hóa DNA tại vùng promoter CDH1 làm giảm tiếp cận của polymerase, dẫn đến giảm biểu hiện E-cadherin trong ung thư biểu mô.

• Yếu tố Snail/Slug: ức chế trực tiếp CDH1, thúc đẩy EMT.
• Methyl hóa promoter: giảm phiên mã, gắn kết protein MeCP2.
• MicroRNA: miR-9, miR-200 điều hòa âm tính qua cơ chế hậu phiên mã.

Sự mất cân bằng trong biểu hiện CDH1 thường liên quan đến khả năng xâm lấn và di căn của tế bào ung thư, tạo điều kiện cho tế bào tách rời khỏi tổ chức biểu mô ban đầu.

Liên kết tế bào và phức hệ adherens junction

E-cadherin đóng vai trò trung tâm trong phức hợp adherens junction, hình thành dải tiếp giáp quanh tế bào (zonula adherens) tại cực đỉnh của tế bào biểu mô. Liên kết EC1–EC1 giữa các phân tử E-cadherin trên tế bào liền kề tạo nên lực keo bền vững, giữ cho biểu mô nguyên vẹn và không bị xâm nhập.

Đuôi nội bào của E-cadherin kết hợp với β-catenin và p120-catenin, sau đó gắn α-catenin để liên kết với mạng actin. Phức hợp này không chỉ duy trì cấu trúc mô mà còn truyền tín hiệu cơ học vào tế bào, kích hoạt con đường liên quan đến Rho GTPases và điều chỉnh độ vững chắc màng tế bào.

Thành phần	Chức năng	Vị trí
E-cadherin	Liên kết đồng nhất giữa tế bào	Miền ngoại bào EC1–EC5
β-catenin	Liên kết nội bào, truyền tín hiệu Wnt	Đuôi nội bào
p120-catenin	Ổn định E-cadherin, điều hòa nội bào hóa	Đuôi nội bào
α-catenin	Liên kết với actin cytoskeleton	Liên kết gián tiếp qua β-catenin

Sự rối loạn phức hệ adherens junction dẫn đến mất tính liên kết biểu mô, thúc đẩy quá trình xâm lấn và di căn, đồng thời ảnh hưởng đến tín hiệu hiệu chỉnh tăng sinh và sống còn tế bào.

Vai trò trong phát triển và hình thái học mô

Trong giai đoạn phát triển phôi, E-cadherin điều hòa quá trình biệt hóa tế bào biểu mô, hình thành cấu trúc ống và khoang như ống thần kinh, ống tiêu hóa và tim. Mức độ biểu hiện E-cadherin thay đổi linh hoạt theo từng giai đoạn, hỗ trợ di chuyển tế bào có trật tự và đóng kín khớp nối biểu mô.

Sự tương tác với con đường Wnt/β-catenin và Hippo cho phép E-cadherin tham gia điều khiển phân chia tế bào và duy trì tính polarity. Trong các mô trưởng thành, biểu hiện E-cadherin cao giúp bảo tồn kiến trúc biểu mô, ngăn chặn tế bào xâm nhập liên bào và duy trì hàng rào mô học.

• Khởi tạo ống thần kinh: đóng nếp phôi biểu mô.
• Hình thành ống tiêu hóa: phân tách lớp biểu mô ống.
• Bảo trì hàng rào biểu mô ở da, niêm mạc và ống dẫn nội tiết.

Giảm biểu hiện hoặc mất chức năng E-cadherin không chỉ liên quan đến ung thư mà còn góp phần vào bệnh sinh của bệnh lý rối loạn phát triển bẩm sinh và các bệnh lý viêm mãn tính.

Cơ chế tín hiệu Wnt/β-catenin

E-cadherin giữ β-catenin tại màng tế bào, ngăn chặn β-catenin tích lũy trong bào tương và xuyên vào nhân. Khi E-cadherin bị mất hoặc giảm biểu hiện, β-catenin tự do kết hợp với yếu tố TCF/LEF trong nhân, kích hoạt phiên mã các gen Wnt target như c-Myc và Cyclin D1, thúc đẩy tăng sinh và chống chết theo chương trình.

Phức hợp E-cadherin–β-catenin–α-catenin liên kết trực tiếp với mạng lưới actin, truyền tín hiệu cơ học (mechanotransduction) điều chỉnh biểu hiện gene. Ứng suất cơ học lên phức hợp này kích hoạt con đường Hippo, dẫn đến phosphoryl hóa YAP/TAZ, giữ chúng ngoài nhân, từ đó ức chế tăng sinh.

• Biểu hiện cao E-cadherin ổn định β-catenin ở màng, duy trì trạng thái biệt hóa.
• Mất E-cadherin giải phóng β-catenin, kích hoạt tái lập gene Wnt và thúc đẩy EMT.
• Crosstalk E-cadherin–Hippo giúp điều hòa độ cứng mô và phản ứng tăng sinh.

Ứng dụng trong ung thư và di căn

Mất hoặc giảm E-cadherin là dấu hiệu điển hình của quá trình EMT (epithelial–mesenchymal transition), cho phép tế bào khối u mất liên kết chặt chẽ, tăng khả năng di chuyển và xâm nhập mô đệm. Trong ung thư vú, tuyến tiền liệt và dạ dày, tỷ lệ methyl hóa promoter CDH1 cao tương quan với giai đoạn tiến triển và tiên lượng xấu.

Đo lường biểu hiện E-cadherin bằng immunohistochemistry trên mô bệnh phẩm giúp phân loại mức độ di căn và lựa chọn phác đồ điều trị. Các nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng sử dụng kháng thể đơn dòng nhắm vào Snail/Slug hoặc miR-200 mimic nhằm phục hồi biểu hiện E-cadherin, ức chế di căn khối u ở mô hình chuột mang xenograft.

Ung thư	Tỷ lệ giảm CDH1 (%)	Vai trò lâm sàng
Ung thư dạ dày	60–80	Tiên lượng xấu, di căn phúc mạc
Ung thư vú	40–60	Di căn xương và phổi
Ung thư biểu mô phổi	50–70	Kháng trị liệu nhắm EGFR

Phương pháp phân tích và mô hình thử nghiệm

Phân tích biểu hiện E-cadherin thường sử dụng:

• Western blot: định lượng lượng protein E-cadherin trong lysate tế bào.
• Immunohistochemistry (IHC): quan sát phân bố và cường độ trên mẫu mô cố định paraffin.
• Real-time PCR: đo mức CDH1 mRNA tương đối so với housekeeping genes.
• Methylation-specific PCR: đánh giá mức độ methyl hóa promoter CDH1.

Mô hình thử nghiệm in vitro gồm tế bào mẫu biểu mô chuyển gen (knockdown/overexpression CDH1) để khảo sát khả năng di cư (wound healing assay), xâm lấn (transwell invasion assay) và tụ họp (aggregation assay). In vivo, chuột nude mang tế bào ung thư biểu mô thay đổi CDH1 cho thấy mức di căn phổi hoặc gan tương quan nghịch với biểu hiện E-cadherin.

Điều hòa hậu phiên mã và nội bào hóa

Sau khi tổng hợp, E-cadherin có thể được điều hòa qua các cơ chế hậu phiên mã:

• Phosphorylation: Src kinase phosphoryl hóa đuôi nội bào, thúc đẩy nội bào hóa và giảm bám dính.
• Ubiquitination: E3 ligase Hakai ubiquitin hóa β-catenin và E-cadherin, tăng phân hủy qua lysosome.
• Proteolytic cleavage: ADAM10 cắt miền ngoại bào, tạo soluble E-cadherin fragment có hoạt tính tín hiệu và giảm liên kết tế bào.

Quá trình nội bào hóa clathrin-mediated hoặc caveolin-dependent quyết định mức E-cadherin bề mặt, ảnh hưởng trực tiếp đến lực bám dính và khả năng di chuyển của tế bào.

Tương tác với vi sinh vật và tổn thương mô

Các tác nhân vi sinh có thể nhắm trực tiếp lên E-cadherin để phá vỡ hàng rào biểu mô và xâm nhập. Helicobacter pylori cagA+ gắn vào E-cadherin qua CagL protein, kích hoạt con đường β-catenin và thúc đẩy viêm mạn tính, tiền ung thư dạ dày.

Fusobacterium nucleatum trong ung thư đại trực tràng sử dụng adhesin FadA để bám vào E-cadherin, kích hoạt NF-κB và β-catenin, thúc đẩy sinh ung và giảm đáp ứng miễn dịch. Những tương tác này minh họa vai trò kép của E-cadherin trong bảo vệ mô và là cửa ngõ xâm nhập của vi khuẩn gây bệnh.

• H. pylori: phá vỡ tiếp giáp biểu mô, tăng nguy cơ viêm loét.
• F. nucleatum: kích hoạt pro-tumorigenic signaling trong đại tràng.
• Chlamydia trachomatis: giảm E-cadherin ở mô cổ tử cung, tăng xâm lấn.

Tài liệu tham khảo

1. UniProt – E-cadherin (CDH1)
2. NCBI Gene – CDH1
3. PubMed – E-cadherin in cancer
4. NCBI PMC – Microbe-E-cadherin interactions
5. IUPAC – Cadherins